当人们在探索和认识一个新的城市或场所时，不但需要锚定自己的空间位置，同时也收集和标定周边建筑和物体的特征或内容，并将这两方面信息关联载一起，进而形成可描述的场景记忆储存下来。

 

2014年的诺贝尔生理或医学奖，就被授予了发现大脑中位置细胞和网格细胞的发现者，这些位于大脑海马及内嗅皮层中的对空间位置有特异性的特殊神经元, 构成了一个精巧的定位系统, 使人们能够认知自己在空间中所处的位置, 并帮助人们进行导航。

 

而来自北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室的章晓辉教授课题组，则把关注聚焦在场景中的内容是如何被记录下来的，通过揭秘从内嗅皮层到海马的神经元连接规则，为我们了解海马环路和学习记忆机制了奠定了重要基础。

 

3月6日，这一研究在《自然-神经科学》网站在线发表，并被该期刊选为4月印刷版的封面推介论文。《自然-神经科学》是国际脑科学领域中最高学术水平的科学期刊。

 

两条路径

 

近年来，海马体成为大脑研究关注的焦点。作为大脑的内侧颞叶中一个形状类似海马的结构是大脑学习、形成和 巩固场景（陈述式）记忆、以及执行空间导航的关键中枢。

海马接受的大多感觉信息主要由内嗅皮层输入，而内嗅皮层可称之为皮层感觉信息传入至海马路径上的“闸门”。内嗅皮层则分为内侧和外侧两个区域，空间位置和内容（如气味、形状、声音等）信息分别由经内侧和外侧内嗅皮层区传入海马进行关联、学习和记忆。

 

其中内侧负责传递位置信息，挪威科学家莫泽尔夫妇，就是因为发现内侧内嗅皮层与位置相关的网格细胞，而获得2014年诺贝尔奖。

 

外侧则是负责关于非空间的内容信息，诸如物体的气味，亮度，形状、颜色等等。早在1893年，西班牙神经解剖学家拉蒙·卡哈尔(Ramóny S.Cajal)就已经发现，从内嗅皮层至海马传递存在两条经典通路，即长程通路：内嗅皮层第2层→海马齿状回 （DG）→CA3区→CA1区；短程或直接通路：内嗅皮层第3层→CA1区。

 

但是在以往的研究中，科学家的关注重心都集中在长程通路上，因为在这条通路上神经信息可以获取更多节点的加工和学习，但是对直接通路的研究较少。

 

借助于近年来出现的光遗传学技术，加上巧妙的实验设计，章晓辉课题组选择嗅觉关联学习为研究对象，有目的地去控制小鼠的不同神经通路的兴奋和抑制，并检验它们在一个以气味为主要特征的场景中的学习能力。

 

他们的目的，就是通过这种方法，解析不同的信息由哪些不同的神经元接受，分析各种信息的加工和传递过程。这次的研究，翔实地解析了一个经由内嗅皮层至海马的直接环路的神经元连接规则，发现其中一个特别连接通路和一类海马细胞负责嗅觉关联学习。

 

嗅觉记忆

 

很多人都有过这种经历，在闻到一种熟悉的味道的时候，往往会回忆起相关的场景，这就是唤起了嗅觉关联记忆。

 

当然章晓辉选择嗅觉关联学习作为研究对象，并不是对于嗅觉有特别的兴趣，而是小鼠的嗅觉比较发达，对它们的嗅觉施加影响的话，可以引起比较显著的效果。

 

“因为使用的实验动物小鼠嗅觉比较发达，所以我们用嗅觉作为范式，研究海马如何形成嗅觉与行为关联。”章晓辉教授说，这一研究的普遍的意义在于，大脑在探索一个新的环境过程中，不仅要知道自己的位置，而且要周边的特征，把信息关联在一起，形成一个场景。

 

他们将自主研发的基于声光偏转技术的激光快速刺激系统，应用于光遗传学通道ChR2辅助的突触图谱测量（CRACM），并结合正向跨突触示踪技术，详细地解析从内嗅皮层到海马CA1区域的直接通路的突触连接规则。

 

他们发现，海马CA1区存在两类特征基因表达和树突形态不同的锥体细胞，一种比较简单，一种比较复杂，复杂细胞可以表达钙结合蛋白，而简单细胞不表达钙结合蛋白。

 

在试验中他们发现，来自编码嗅觉等非空间信息的外侧内嗅皮层兴奋性投射，选择性地与海马CA1区的一部分复杂细胞建立直接突触连接，而来自内侧内嗅皮层的空间信息，则可以投射到CA1区所有的锥体细胞上。

 

实际上，两种细胞都属于位置细胞，但是复杂细胞的记录位置信息的同时，也可以记录内容。

 

章晓辉说，复杂细胞可以同时接受位置和其他内容信息，这样海马就把很多不相关的信息，通过关联学习联系到一起，这样这类细胞可能在最终形成一个场景记忆中扮演更重要的角色。

 

他们还发现，所有来自内嗅皮层的兴奋性投射，可以与大部分CA1中间神经元形成直接突触，而抑制性投射无差别地支配 CA1区极少部分锥体神经元和中间神经元。

 

他们进一步采用光遗传学方法抑制 LEC→CA1复杂锥体细胞兴奋性直接通路或 CA1 区复杂细胞的放电活动皆显著地延缓小鼠嗅觉关联学习。进而他们在小鼠学习行为中，利用在体光电极（op-tetrode）记录海马 CA1神经元的嗅觉相关放电活动发现，与其他细胞相比，复杂锥体细胞的放电在学习中更显著地建立对气味线索的不同偏好性。

 

章晓辉解释说，如果对嗅觉关联记忆直接通路进行抑制，会延缓小鼠的学习过程，但是小鼠迟早还是能够建立关联记忆，当小鼠学习完成后，再进行抑制，也不会影响小鼠的表现，因为这一场景记忆它们已经建立起来后就不长期存储于海马了，不影响它们记忆的提取。

 

他说，这篇论文去年提交后，经过两轮国际专家的严格评审和修稿，历时差不多一年，虽然审稿人对于论文提出的很多意见，但都是给出了较高评价，例如，

 

“此论文将开启一个研究海马功能的新前沿，我赞赏作者们做出如此多的实验工作（The paper will open a new frontier in our understanding of hippocampus functions, and I praise the authors for such an enormous works.）”

 

“这将会是一篇被广泛引用的论文（I expect this will become a very well cited paper.）”

 

“这是一项设计完美的研究，探索了海马和内嗅皮层功能和关联学习。着实从多个技术方法上仔细解析了EC-CA1通路及其至少一个功能。（This is an extremely well designed study exploring an issue of relevance to both hippocampal/ entorhinal cortex function and olfactory associative memory. This is a true tour de force in carefully describing the direct EC-CA1 pathway and at least one of its functions.）” 

 

不过和很多研究者在做出一定发现之后，就无限夸大未来的可能性不同，章晓辉显然想象力不够丰富。对他来说，他认为自己完成的就是一个基础性的发现。

 

如果说这对未来辅助人类学习、治疗人类疾病，甚至改变或者消除记忆，能有多大的帮助，他还是出言谨慎。

 

“只是提供了一些可能。并且，我们只是打开一个小窗看到复杂大脑机理极小一部分而已”，他说。 

 

论文：         

Yiding Li, Jiamin Xu, Yafeng Liu, Jia Zhu, Nan Liu, Wenbo Zeng, Ning Huang, Malte J Rasch, Haifei Jiang, Xiang Gu, Xiang Li, Minhua Luo, ChengyuLi, Junlin Teng, Jianguo Chen, Shaoqun Zeng, Longnian Lin, and Xiaohui Zhang* (2017)  A distinct entorhinal cortex to hippocampal CA1 direct circuit for olfactory associative learning. Nat Neurosci. doi:10.1038/nn.4517