从上百万年前就与人体共生共存的肠道菌群，不仅参与着人类对于营养的吸收和消化，更对人体免疫系统的运作产生的重要影响，甚至会影响人的大脑。肠道科学可能是打开脑科学的钥匙

 

谁不担心自己老了记不住事儿了，谁不想自己走不动路的时候还能写写回忆录。但是阿尔茨海默症，仿佛就是大脑中的一个橡皮擦，随时准备抹杀人们对于家人、往事的记忆，甚至影响到生活也无法自理。

 

阿尔茨海默症（AD）俗称老年痴呆，主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。据报道全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，我国阿尔茨海默症患者约1000万人，是患者人数最多的国家。而且随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。

 

但是自从2002年胆碱酯酶抑制剂上市之后，全球再也没有针对阿尔茨海默症的得力药物。所以最近中国科学家找到了一种独辟蹊径的治疗方案，引起了很大的轰动。2019年11月2日，国家药品监督管理局批准了上海绿谷制药有限公司治疗阿尔茨海默病新药——“九期一”（甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。这款新药被认为“填补了这一领域17年无新药上市的空白，将为广大阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案”。

 

“九期一”由中科院上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药有限公司联合开发。“九期一”3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨教授表示：“我从事老年痴呆研究50年，参与了多个药物的国际多中心研究，始终没有找到对阿尔茨海默病令人满意的治疗药物，九期一36周的临床试验结果令人振奋，终于让我们看到了希望和曙光，为全球患者和家属感到由衷的高兴。”

 

值得注意的是，“九期一”是通过“优先审评审批程序”在中国大陆获准上市，根据原国家食品药品监管总局2017年发布的《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，该程序是为加快针对艾滋病、肺结核、病毒性肝炎、罕见病、恶性肿瘤、儿童用药品、老年人特有和多发的疾病具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市而制定的，且国家药监局此次对“九期一”是有条件批准上市，要求药品“上市后继续进行药理方面的研究和长期安全有效性方面的研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关实验数据“。也就是说“九期一”在临床试验阶段走了“绿色通道”，对于阿尔茨海默症这种慢性病来说，临床试验走了捷径，在长期安全性有效性方面尚无令人信服的科学数据，可以想象会引起很大争议。

 

不过从药物机理上看，开发者称“九期一”是中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默症治疗新药，这确实是一个新尝试。自发现阿尔茨海默症100多年来，全球用于临床治疗的药物只有五款，临床获益不明显。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，但无一收获。根据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）2018年发布的报告，1998-2017年间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有四种药物上市。

 

这些药物基本都把治疗阿尔茨海默症的战场放在了大脑本身。在许多患有阿尔茨海默症的患者大脑中，科学家都发现了β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集，引发神经毒性作用，导致病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡，进而出现认知障碍。在过去很长一段时间，β淀粉样蛋白一直是AD药物研发领域的核心靶点，不过由于各家公司的临床试验屡屡受挫，业界也开始在其它方向上寻找机会。

 

最近许多科学家又把目标转向Tau蛋白，因为Tau蛋白的过度磷酸化导致神经元内缠结形成是阿尔茨海默症患者大脑中的经典特征之一。Tau蛋白的异常聚集，导致神经元纤维缠结产生，引发神经元死亡，阻碍交流，损害记忆和学习。

 

目前已有不少靶向Tau的药物进入临床开发中后期阶段，但还没有任何公司公布令人振奋的数据。而这次“九期一”的研发团队独辟蹊径，虽然针对的目标同样是β-淀粉样蛋白和Tau蛋白，但是他们把战场开辟到大脑之外，也就是肠道。

 

根据主持这次研究的中国科学院上海药物研究所耿美玉团队相关文献，他们发现，伴随Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生，肠道菌群的组成发生变化，继而导致代谢产物异常，异常代谢产物刺激外周免疫炎症，促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润，引起脑内M1型小胶质细胞的活化，导致阿尔茨海默症相关神经炎症的发生，最终导致认知功能障碍。也就是说，β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的异常聚集，可能是一种结果而不是原因，而原因可能来自于肠道菌群的异常。研发团队称，口服他们研发的GV-971，可以通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默症的效果。GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子。不同于传统靶向抗体药物，GV-971能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白，抑制其纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。

 

2018年10月，耿美玉研究员在第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上首次披露了该药的3期临床试验结果：治疗36周，能明显改善阿尔茨海默症认知功能障碍，疗效显著；不良事件发生率与安慰剂非常相似，安全性好，有望成为全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。当时第11届阿尔茨海默病临床试验会议科学委员会委员雷切尔·申德勒(Rachel Schindler)在会上说：“这一研究结果是继胆碱酯酶抑制剂上市10多年以来，最接近成功的抗阿尔茨海默病药物。”

 

脑-肠轴是什么？实际上，大肠里菌群所包含的基因总数是人体基因数量的150倍，这被称为人体元基因组。它们可能对人类的生理机能构成复杂的影响，包括免疫力、新陈代谢、甚至影响人类的大脑和行为举止。早在1920年，科学家就已经发现大脑和肠道是双向通信系统，互相影响，肠道疾病、肠应激综合征、溃疡性结肠炎患者，往往会伴有焦虑抑郁情绪。

 

在上世纪的90年代，美国哥伦比亚大学的学者提出了第二大脑概念，认为人类肠道神经系统构成“肠脑”；后来，有学者将这个概念更新为“肠-脑轴”（gut–brain axis）的概念，认为肠道与大脑间可以相互影响，构成了密切联系的信息传递通路。

 

《财新周刊》曾经发表过关于通过改善肠道菌群治疗自闭症的文章《探路“肠-脑”轴》（点击此处阅读文章）。近年来科学家们意识到，诸多人类疾病与肠道微生物存在相关性，不仅胃肠道疾病、肥胖、糖尿病、动脉硬化、冠心病、过敏性疾病，还包括人的大脑的异常变化，从自闭症到帕金森、抑郁症，很大程度上也跟肠道菌群有关。比如有研究者尝试通过为自闭症患者移植健康的粪便，改善他们的肠道生态环境，患者的自闭症状出现了明显改善。

 

“是肠道决定了大脑，还是大脑决定了肠道。”在杨云生看来，这是一个值得追问的问题，“肠道科学可能是打开脑科学的钥匙”。

 

随着本世纪全球众多科学家对于肠道菌群的研究，人们开始意识到，从上百万年前就与人体共生共存的肠道菌群，不仅参与着人类对于营养的吸收和消化，更对人体免疫系统的运作产生的重要影响，甚至会影响人的大脑。

 

2018年1月15日的《自然·神经科学（Nature Neuroscience）》发表的来自美国纽约威尔·康奈尔医学院的研究发现，饮食中盐的摄入量过多，会导致小鼠脑部血流量显著降低，进而引发认知功能障碍。而人体中存在相同的机制，长期高盐饮食会增加脑血管疾病与痴呆的风险。

 

论文揭示了其中的生理机制：高盐分首先杀死了肠道中的微生物，从而刺激身体中分泌白细胞介素的“Th17”细胞增殖，这会增加血液中的一种白细胞介素17。白细胞介素是在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，它和血细胞生长因子相互协调作用，共同完成造血和免疫调节。但这种物质在量大时又会损伤血管，增加心脑血管疾病风险，影响血管壁上的平滑肌正常舒张，最终导致脑部供血减少，引发认知障碍。

 

肠道细菌还有几种可能机制潜在影响大脑，包括通过迷走神经（肠道和大脑之间连接的主要神经组织）、免疫系统和激素变化进行交流通讯，例如一些肠道细菌可以产生与人类大脑神经递质相同结构的化学物质。

 

2019年3月下旬，南京医科大学基础医学院病原生物系生殖医学国家重点实验室刘星吟团队在微生物学的顶级期刊《Cell Host& Microbe》上发表了一篇重磅论文，提出了一条从肠道菌群到大脑神经递质，乃至最终影响到行为表现的完整通路。在这条通路的引领下，他们着手开发调节不同神经递质的益生菌制品，实现对不同孤独症患者的精准医疗。

 

杨云生把肠道比喻成人类身体的母亲河，刘星吟则把肠道比喻成守护我们健康的长城，上面站着很多蛋白，任何一种蛋白的缺失，都可能让这道长城出现缺口。

 

从移植健康的粪便，到研发针对特定神经递质的肠道菌群改善药物。不管“九期一”能否经受住科学和临床应用的检验，攻克人类的许多疑难杂症的钥匙，确实可能从肠道开启。由此发展出的微生物组学医疗领域，也有望会是一个万亿级别的市场。