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基因魔剪会跑偏?估值百亿的CRISPR突现信任危机

作为一种刚刚出现五年的基因编辑工具,CRISPR/Cas9被称为继DNA聚合酶链反应(PCR)之后最大的生物技术进步。

凭借其快速和高精确度的特点,科学家可以使用该技术来增加、修改或者删除相应的DNA序列,来完成基因编辑,有针对性的制造转基因作物和科研试剂,通过删除或修复有缺陷的基因,治疗人类遗传性疾病。

乐观的估计认为,这是一个年销售额接近500亿美元的庞大市场。面对这项具有巨大潜在经济利益的技术,谁拥有了它的知识产权,谁就有可能最大化市场收益。

但是,正当麻省理工的张锋与加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna之间的专利世纪大战仍在如火如荼进行的时候,这一技术本身却遭遇质疑。当然这种质疑并不是像针对河北工业大学的韩春雨所提出的基因编辑技术的有效性,而是这把魔剪似乎剪的有点过头了。

根据英国《自然》杂志子刊《自然-方法学 Nature Methods》上最新发表的一篇文章,CRISPR基因编辑技术导致小鼠体内上百种非目标基因突变

顾名思义,基因编辑技术当然是希望在DNA上的特定位置,把特定的基因添加上或者删除掉,如果在本职工作之外,它还能干其他事情,后果就难以预测了。

这篇论文的联合作者、哥伦比亚大学医学中心的Stephen Tsang将这一问题称为“偏靶突变”,而被他们所发现的这些非目标基因的突变,包括单核苷酸突变和基因组非编码区域的突变,具有非常严重的潜在危害。

通俗的说,CRISPR和Cas9其实是科学家在细菌中发现的两种分子,其中CRISPR被称作“规律间隔成簇短回文重复序列Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeatsequences”,是在一些细菌基因组内存在的、成簇排列的DNA序列,Cas9则是一种酶,可以由单链RNA引导在DNA的特定位置完成剪切工作。

CRISPR/Cas9是细菌用以保护自身对抗病毒的一个系统,也是一种对付攻击者的基因武器。

当人们把细菌数十亿年形成的这种保护机制,作为一种技术开发出来之后,是否会导致非目标基因的改写,之前科学家不是没有想到,但是他们一般是用计算机模拟的方法来进行预测,是否存在这种可能,如果存在的话,是否可以接受。

但是这次这篇新的论文所提出的问题,在于他们所发现的非目标基因突变,之前通过计算机模拟都没有预测到。

Tsang博士和他的研究团队对两只通过CRISPR基因编辑治疗失明的小鼠,做了全基因组测序,并进行了健康程度比对。结果发现CRISPR基因编辑技术在成功修复了小鼠体内导致失明的基因的同时,小鼠体内也出现了超过1500个单核苷酸位点变异(SNVs),以及超过100个大片段序列插入与缺失(InDels)。

这说明CRISPR 基因编辑小鼠体内产生的非目标突变。当然这只是这种技术可能产生副作用的证据,但是其导致的非目标基因突变有可能将远远超出人们的想象。

任何一种新的疗法在出现之前,从科学家到管理当局,不仅需要保证这种疗法足够有效,也要保证这种疗法足够安全,是否存在副作用。

存在副作用,并不意味着宣告这种疗法的失败,但是不知道有什么副作用,用于人体进行试验就要慎之又慎,在此之前,就更不可能拿到上市的通行证。

其实,这也不是第一次发现CRISPR基因编辑技术的副作用。早在2014年,美国弗吉尼亚大学医学院的研究人员在《自然-生物技术》杂志上报告称,他们设计了一种方法检测CRISPR/Cas9基因编辑系统的有效性,却发现了其中意想不到的副作用。

他们发现,这种方法有可能会结合意想不到的位点,导致其中一些位点发生基因突变,这些突变可能对药物疗法的研究与开发,产生严重的后果。

作为一种精准打靶的技术,既要研究打靶,也要研究脱靶,尽量争取不脱靶,即使脱靶也把危害降到最小,也是改进这种重要的基因编辑技术的必经之路。

NIH(美国国立卫生研究院)科学政策副主任Carrie Wolinetz就曾经说,

“尽管在这个领域利用新的基因编辑技术有巨大的潜力改善人类健康,但是它不是没有令人担忧之处。”

这也是NIH对于许多针对CRISPR的基础性研究大力支持,但是对于一些科学家将其用于人体的申请非常谨慎的原因。

不过在大洋彼岸,这似乎并不是一个问题。为此我们还创造了好多个世界第一。

不仅首次使用这种方法对人类胚胎进行基因编辑,也首次对癌症病人进行治疗。

之前我们还写过自闭症猴子的事情,当国外对于灵长类的实验要求愈发苛刻的情况下,我们制造自闭症猴子上拿下了世界第一,但是究竟他们改变的基因是否跟自闭症有关,其实仍然存在争议。

不知道,这是因为我们针对实验伦理的要求太低,还是我们对于“世界第一”的兴趣太高?

我们唯一知道的是,没有基础研究的推进,这种第一是申请不到专利的。

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